第3节

玻璃加工与癌症的光学检测

为了解释复杂的玻璃加工方法如何支撑诊断学的重大进步，我需要简单介绍一些相关背景。在传统的乳腺X线摄影检测中，利用X射线检查健康组织与癌变组织之间的差异。这项技术已有几十年的应用历史，并且在两个方面取得了稳步改进，一是降低X射线受照剂量，二是利用人工智能检测可能发生癌变的部位。尽管医用X射线有它的价值，但它同样具有一定的缺点，有研究认为，近10%的癌症与医用X射线相关，由于每年有数百万女性进行乳腺X线摄影检查，因X射线扫描导致的癌症数量也非常多。在X射线成像板上成像，然后将图像与乳腺中的位置相对应，这个过程也会出现其他问题。显然，改进的办法就是使用对乳腺完全无损伤的扫描检查。激光可以满足这项需求。如果这种光学扫描显示可能存在癌变，那么X射线扫描可以作为第二步检查。请注意，使用多种波长的光可能更好，因为它可以区分癌变和囊肿等其他内含物。这种方法可以显著降低医学检查诱发癌症的概率，且结果更加准确。遗憾的是，现在仍有许多在手术和乳房切除术完成后发现漏诊和误诊的案例。考虑到X射线图像诊断的难度，这种现象也是难以避免的。

对发生于皮肤表面的恶性肿瘤，通常可以用激光束进行照射，健康皮肤会有微弱的发光现象，其波长长于入射光（注：高能的短波光可以激发物质，使其通过低能长波光的形式辐射能量，从而呈现发光现象）。健康细胞和癌细胞的光谱可能存在非常明显的差异。“表面”并不局限于皮肤癌，对于内脏器官（如肺部）表面也同样适用，图6.4展示了健康组织与癌变支气管组织上由激光激发的荧光光谱。请注意，这项检查完全规避了复杂的高剂量X射线检查。

图6.4 健康组织与癌变支气管组织上由激光激发的荧光光谱

至于乳腺癌的诊断，它所面临的挑战在于，如何通过光学方法刺激身体内部的乳腺肿瘤，使其发出可以检测到的光。我们可以通过眼睑感受到光线，说明红光可部分透过人体组织。如果我们的眼睛对波长更长的红光敏感，就能看到胸部皮肤之下的组织，并看到奇怪的图像，就像达·芬奇画的肌肉组织。幸运的是，我们可以通过光学方法对表皮之下进行探索，它以乳房组织的主要成分（如水和血红蛋白等）和表面黑色素 对光的选择吸收能力为基础（图6.5）。在这个波长范围内（即600纳米至1100纳米）对组织激发并使其发光，从而直接识别是否存在癌细胞。

图6.5 乳腺组织的成分

注：图中展示了一个微量光吸收的波段，该波段适合乳腺组织的激光检查研究。HbO2是氧合血红蛋白，L是脂质。此外，皮肤黑色素也会吸收一定量的光。一般人用肉眼难以观察到波长超过700纳米的光。

通过使用持续时间非常短的脉冲激光束，获得明确位置的散射图案，从而进行更加复杂的分析。这相当于根据激光束在一杯牛奶中的勺子上的散射结果，从一个较大的角度范围内寻找勺子的位置。

原理很简单，但需要能够检测这种长波长的光学检测器，并且非常迅速地确定位置。最灵敏的光探测器被称为光电倍增管，因此我们面临的挑战是既要提高其效率，又要提高探测器的成像速度。简单的光电倍增管上有一个玻璃或二氧化硅窗口。窗口内部涂有半导体类型的材料，当它被光子激发时，可以射出电子。电子被加速以获得能量并撞击第二表面，而第二表面射出更多电子。经过一系列这样的事件之后，原本一粒电子变成了大约一百万粒电子，可以很容易地进行检测和处理（图6.6）。光电倍增管并不是新技术，它的首次应用是在20世纪30年代，用于录制电影胶片一侧音轨中经过编码的声音。探测光的强度需要足够大，因为当时的总体效率极低，只有不到1%的光能激发电子发射。后来光电倍增管获得了改进，提高了对蓝光的灵敏度，相比之下，对长波光的灵敏度较低。

图6.6 光进入光电倍增管的窗口

注：在真空中，电子离开光电阴极，并被加速进入栅格，产生更多高能电子；电子数不断倍增，最终每个入射光子可输出一百万个电子。图中为了简化，只用三个栅格示意。

光电倍增管对短波光非常敏感，但由于入射光子的能量较低，其灵敏度在乳房的透光范围内急剧下降。问题是如何提高光电倍增管对长波光的灵敏度。正常入射光的固有发射效率很低，我们发现，如果可以重新设计内部窗口的形状，将平坦的表面改为与入射光呈不同角度的表面，效果会有显著的改善。要实现这种改进，需要随波长和偏振的变化进行不同的角度变化，因此如果光谱范围较大，仍然要做出一定的妥协。利用现代激光技术，我们在玻璃上雕刻了一个截锥体结构，然后将其顶部加工成圆形。图6.7展示了激光切割玻璃结构的图像。尺寸标记为40微米，约为发丝直径的三分之一。对光电倍增管上一个简单的玻璃窗口而言，人们很少会考虑如此精密的工程。

图6.7 激光切割玻璃结构的图像

注：左侧为第一次激光切割后的结果，右侧为热处理后的结果。标记栏为40微米。

很明显，这种方法取得了成功，否则我也不会在这里介绍。如图6.8所示，对窗口经过如此改造后，光电倍增管的效率超越了过去70年的稳定发展。图中显示了蓝光（对波长400纳米，光电倍增管的效率接近峰值）和波长750纳米的红光（在这个波长下乳腺组织是半透明的）数据。图6.9显示了与2004年全球商用光电倍增管相比的改善因子。但这些改进后的癌症检测系统的医疗优势仍然只体现在少数地区，这是典型的人类行为，因其所受培训方式而根深蒂固。

▲图6.8 2004年全球商用光电倍增管在蓝光与红光方面的发展模式

注：箭头表示对窗口表面进行改造后实现的效率提升。

图6.9 与2004年全球商用光电倍增管相比的改善因子

注：箭头代表可见光范围和能够透过乳腺组织的波长范围。

总之，对于宽光谱探测器，我们将其对蓝光的效率提高到约50%（在为窄光谱设计的光电倍增管中，该效率高达约70%）。乳腺癌光学检测的关键区域被显著提高，光电倍增管在更大的波长范围内都可以使用。针对波长极长的光，光电倍增管的改善也很显著，当然这是因为它在这一方面的最初性能非常低。在另一次重新设计中，我们将光子成像探测器（实际上是一个非常灵敏的相机）的响应速度提高了15倍。